Quelques années après Resident Evil 4, la multinationale UMBRELLA étant démantelée, Chris Redfield et Sheva Alomar luttent de concert pour enrayer la prolifération du virus T. Tout deux assignés au sein de la BSSA, multinationale de lutte contre le bio-terrorisme, ils se retrouvent dans le village Africain de Kijuju où d'étrange manifestations ont été détectées. Nouveauté dans la série, l'apparition d'un mode coopération vous permet de vivre l'intégralité de la campagne avec un ami.

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